2020年，与雷佳音、张国立、周冬雨主演了动作片《坚如磐石》，在剧中饰演富商黎志田 ；8月2日，主演电视剧《三体》，剧中饰演史强 ；10月1日，参演的电影《我和我的家乡》上映，片中饰演姜伟岸 。11月26日，参演的献礼剧《大决战》开机，将在剧中饰演林彪 ，该剧于次年3月16日杀青 ；12月13日，主演的检察剧《巡回检察组》播出 ，在剧中饰演东川省巡回检察组组长冯森 。

2021年1月9日，与章子怡、周一围搭档主演古装历史剧《上阳赋》，在剧中饰演王儇的父亲王蔺 ；2月1日，与张桐、侯京健主演的近代革命剧《觉醒年代》播出，在剧中饰演陈独秀 ；2月12日，与雷佳音、杨幂、董子健合作主演的悬疑片《刺杀小说家》上映 ；4月30日，主演的谍战题材电影《悬崖之上》上映，于和伟在片中饰演潜伏敌人内部多年的特工周乙 ；6月25日，参演的《大决战》开播 ；7月1日，参加的庆祝中国共产党成立100周年文艺演出《伟大征程》播出，与张桐、刘烨、白宇、邓伦、宋轶、杨洋、李现、杨紫合作表演《破晓》 ；8月12日，于和伟在播出的《理想之城》里饰演赵显坤 。10月，成龙电影A计划第五期公布了创投项目评审团及拍摄工作坊导师团阵容，于和伟加盟创投评审团 ；10月15日，于和伟加盟原创喜剧竞演综艺《一年一度喜剧大赛》，担任嘉宾 。11月3日，主演的《三体》电视剧发布全球首个预告片。